Šibenska bolnica svečano je otvorena na današnji dan, 1883. godine. Naime, Dalmatinski sabor je 1880. godine donio odluku da se u Šibeniku izgradi Pokrajinska bolnica s ludnicom. Bila je to, za ono vrijeme, vrlo moderna bolnica paviljonskog tipa.
Do 1892.godine nije bilo podjele na odjele, a onda se odvajaju internističke od kirurških struka. Dugo je bila na glasu zbog uvođenja suvremene opreme i dijagnostičkih postupaka te uspjeha u liječenju bolesnika, o čemu svjedoče godišnja izvješća o radu bolnice, a osobito brojni radovi liječnika u stručnoj i znanstvenoj periodici.
Šibenska je bolnica iznjedrila briljantne pojedince koji su svoj obol razvoju hrvatske medicine kasnije dali u nekim većim sredinama. U vremenu između dva svjetska rata dolazi do daljnjeg diferenciranja stručnog rada u bolnici, pa se od 1921.godine osamostaljuju ili osnivaju brojni odjeli. O 50. obljetnici postojanja, 1933.godine bolnica ima 558 ležaja (od kojih čak 246 za duševne bolesnike ).
Nakon Drugog svjetskog rata obnavljaju se bolnički paviljoni, grade nove zgrade i osnivaju novi odjeli. Dom narodnog zdravlja utemeljen je 1948.godine, a 1960. godine spaja se s Bolnicom u jedinstvenu ustanovu koja od 1961.godine nosi naziv Medicinski centar Šibenik.
Od značajnih datuma u novijoj povijesti bolnice valja istaknuti 1982.godinu, kada je izgrađena nova Poliklinika koja je otvorila potpuno nove polikliničko dijagnostičke mogućnosti.
Domovinski je rat ostavio svoje razarajuće tragove na zgradama, osoblju i funkcioniranju, ali rad nije nikada, kao ni za prethodna dva svjetska, prekinut.
Projektom reorganizacije zdravstvenog sustava 1994.godine, Medicinski centar Šibenik se dijeli na Opću bolnicu Šibenik i Dom zdravlja Šibenik. Od 23. prosinca 2003.godine, pripajanjem Opće bolnice Knin nastaje zdravstvena ustanova Opća bolnica Šibensko-kninske županije.
